Le terme désopilant, et le donc verbe désopiler, sont des dérivés de l'ancien français opiler qui signifie "boucher, obstruer". Ce dernier trouve sa racine dans le latin classique oppilare qui a le même sens. Désopiler est d'abord un terme médical signifiant "déboucher, désobstruer (un organe)" mais il apparaît sous la plume de Rabelais en 1546 dans l'expression "se désopiler [la ratelle]". Or la rate est connue pour être l'organe régulant la bile noire selon l'antique théorie des humeurs. Les quatre humeurs sont la bile jaune, le sang, la pituite (ou lymphe, ou flegme) et la bile noire (ou atrabile). La bile noire étant responsable du caractère mélancolique et chagrin, déboucher la rate avait pour effet de rendre joyeux; désopilant est ainsi devenu synonyme de comique, d'hilarant.